Cand se discuta despre formele de Scleroza Laterala Amiotrofica se ia in calcul formele ereditare si/sau mutatiile unor gene cunoscute. Scleroza Laterala Amiotrofica se imparte in doua categorii: SLA sporadic și familial.

Aproximativ 90% din cazurile de SLA sunt numite „sporadice”, cauzele bolii ne fiind cunoscute. Aproximativ 5-10% din cazuri se datorează și sunt moștenite de la un membru al familiei. Dacă există doi sau mai mulți membri ai familiei cu SLA, boala este considerată familială. Există un număr tot mai mare de mutații genetice care au fost identificate atât la pacienți familiali, cât și la pacienți aparent sporadici. Clinicienii recunosc că clasificarea sporadică și familială nu este clară, așa cum sa gândit inițial. Este probabil ca genetica să joace un rol semnificativ în SLA sporadic. Aproximativ 60% din genele asociate cu SLA familial au fost identificate.

Mai puțin de 5% dintre pacienții de SLA suferă de o formă moștenită (familiară) a bolii (SLAF). În același timp, peste 95% dintre membrii familiei nu prezintă un risc sporit pentru a dezvolta această formă comparativ cu restul populației.

SLA_genetic_familial

Caracteristica esențială în cazul SLAF o reprezintă antecedentele medicale ale celorlalți membri ai familiei. Este crucial dacă tatăl sau mama pacientului la fel și frații sau surorile sunt sau au fost bolnavi de SLA.
Cu o istorie de familie în care nu sunt prezente cazuri de SLA se consideră că forma e non-ereditară. Un test genetic care să verifice riscul ereditar nu este disponibil pentru marea majoritate a pacienților.
Doar în cazul SLAF (familiar) este posibil în principiu un test genetic, însa cu foarte multe limitări.

Genele și mutațiile

Genele sunt șiruri ale ADN-ului care furnizează instrucțiuni sau cod pentru a face proteine. Proteinele sunt componentele principale ale tuturor tipurilor de celule, controlul reacțiilor și asigurarea structurii. Genele sunt legate între ele pentru a forma cromozomi, care se află în nucleul fiecărei celule. Cromozomii și genele pe care le conțin sunt moștenite, trecând de la părinte la copil.

O mutație este o eroare în instrucțiunile ADN, cauzând de obicei celulei fie să producă prea puțină proteină, fie prea multă proteină sau o proteină defectă. Diferitele mutații pot provoca efecte diferite. Orice modificare a proteinei normale poate fi dăunătoare celulei și poate cauza o boală. De exemplu, pierderea funcției proteinei angiogeninei datorată mutației genei se consideră a fi legată de unele cazuri de SLA. Un câștig al unei funcții noi și toxice a proteinei superoxid dismutază 1 (SOD1) este probabil modul în care mutația genei SOD1 cauzează SLA.

Mai jos sunt informații despre cele mai cunoscute gene SLA.

C9ORF72

Mutațiile din această gena, descoperite în 2011, sunt cea mai comună cauză genetică a SLA. Numele său se referă la poziția genei „cadru deschis de citire” pe cromozomul 9. Mutațiile din această genă reprezintă între 25% și 40% din toate cazurile de SLA familială (în funcție de populație) și, de asemenea, aproximativ 7% din SLA sporadice cazuri. Mutația genetică pare să acționeze într-o manieră dominantă. Această gena provoacă, de asemenea, 25% din o altă boală neurodegenerativă, numită demență frontotemporală (FTD). Unii oameni cu această gena vor dezvolta simptome numai de SLA, unele doar de FTD, iar unele vor avea simptome ale ambelor tulburări.

SOD1

Mutațiile în superoxid dismutaza Cu / Zn (SOD1) au fost descrise pentru prima dată în 1993 și SOD1 a fost prima gena asociată cu SLA. Aceasta reprezintă aproximativ 10-20% din SLA familială și 1-2% din SLA sporadic. Este moștenit într-o manieră dominantă. SOD1 este o enzimă abundentă în celule, care servește la menținerea celulelor în siguranță din cauza deșeurilor metabolice care pot face daune dacă nu sunt inofensive. Modul în care mutațiile SOD1 cauzează SLA este necunoscut.

NEK1

Descoperit în 2016 printr-un efort global realizat de Proiectul MinE, mutațiile din NEK1 sunt prezente atât în ​​forme sporadice, cât și în forme familiale ale SLA. Împreună, NEK1 este asociat cu 3% din toate cazurile de SLA. Cercetarea este in prezent in curs de desfasurare pentru a intelege rolul NEK1 in boala SLA.

TDP43

Proteinele de legare a ADN-ului TAR 43 (TDP43) au fost legate de SLA în 2008. Mutațiile în TDP43 cauzează o formă dominantă de SLA și sunt responsabile pentru aproximativ 4% din SLA familială și aproximativ 1% din SLA sporadic. Rolul normal al proteinei TDP43 include legarea la ARN, molecula mesagerului genetic. Mutațiile din gena TDP43 determină protecția TDP43 să localizeze în mod necorespunzător în neuronii motori, departe de nucleul în care se găsește în mod normal, și în citoplasmă (materialul care înconjoară nucleul), unde se aglomerează în aglomerări care se văd sub microscop. În aproape toate cazurile de SLA (cu excepția cazurilor SOD1), chiar dacă mutațiile TDP43 sunt absente, se poate detecta anormal acumulat TDP43 sugerând că TDP43 poate juca un rol esențial în multe forme de SLA.

FUS

Fuzionat în sarcom (FUS) a fost, de asemenea, descoperit că joacă un rol în SLA în 2008. Ca și TDP43, este moștenit într-o manieră dominantă. Acesta este responsabil pentru aproximativ 5% din SLA familial și aproximativ 1% din SLA sporadice. Este structural foarte asemănător cu TDP43 și, de asemenea, este o proteină care leagă ARN și poate juca un rol normal similar în celulă.

UBQLN2

Ubiquilin-2 (UBQLN2) a fost legat de SLA în 2011. Spre deosebire de toate celelalte gene cunoscute, gena ubiquilin-2 se află pe cromozomul X, unul dintre cromozomii care determină sexul. Bărbații poartă doar un cromozom X, în timp ce femeile poartă două. În ciuda acestui fapt, bărbații și femeile dezvoltă SLA datorită mutațiilor ubiquilin-2. Funcția normală a proteinei este de a ajuta la degradarea proteinelor deteriorate sau defecte în celulă. Este probabil ca mutațiile genei să interfereze cu această funcție și pot duce la acumularea de materiale dăunătoare în interiorul celulei.

Alte gene SLA

Alte variante genetice ale SLA afectează relativ puțini oameni. Cu toate acestea, înțelegerea modului în care acestea provoacă boala poate oferi o perspectivă largă asupra procesului bolii, care ar putea duce la noi obiective terapeutice. Aceste gene includ VCP (proteina care conține valosin), SLA2 (SLAin), SETX (senataxin), ANG (angiogenină), PFN1 (profilin-1), MATR3 (matrin-3), CHCHD10 (coil-coil-helix- bobină-helix domeniu care conține 10), TUBA4A (tubulină, alfa 4A), TBK1 (TANK-kinaza 1), NEK1, C21orf2 și OPTN (optineurin), printre altele. Multe dintre mutațiile genetice se găsesc în proteine ​​cu funcție similară și pot fi grupate în cele implicate în dinamica axonului celular și cele implicate în mecanismul de curățare a celulei.